【案例解读】药物制剂的辅料组合创造性判断—简评尼美舒利药物组合物专利无效案
导读
2016年6月14日，复审委维持了海南康芝药业发明专利（201010526114.1）有效，该专利涉及一种尼美舒利药物组合物及其制备方法，这是该专利第三次被无效后仍然维持有效。本文结合无效决定对该案进行简要解读，并就选择发明及其创造性判断、要素替代发明等问题进行讨论。
隆安（上海）律师事务所 合伙人律师 专利代理人。主要从事生物技术及制药领域专利申请、专利分析与布局、专利实施与转化；专利无效、专利侵权诉讼等。鲁律师先后就读于华东政法大学法律学院、上海交通大学药学院。
尼美舒利专利无效案背景
（一） 无效专利基本信息
（二） 决定要点解读
无效请求人的无效宣告理由是涉案专利的权利要求5相对于证据1不具备创造性。所述证据1与权利要求5的区别技术特征为：
（1）每片中尼美舒利含量不同，本专利为25mg/片，而证据1为100mg/片；
（2）辅料的组成及用量不同，主要为：本专利中使用了PEG400增加对难溶性药物尼美舒利的溶解，而证据1中并未使用助溶剂；二者稀释剂不同，本专利中为大量（用量为活性成分10倍）的微晶纤维素而证据1使用的是用量少于活性成分用量的乳糖；二者崩解剂不同，本专利中仅使用了羧甲基淀粉钠而证据1为羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基甲基纤维素的组合；二者粘合剂不同，本专利为HPMC而证据1为4%HPMC60RT5、2%PEG6000和3%微粉硅胶水溶液；二者润滑剂不同，本专利为纯滑石而证据1为硬脂酸镁。
本专利实际解决的技术问题是提供另外一种具有类似的快速溶出效果的尼美舒利片剂。
对比上述区别技术特征是否具备创造性，合议组的结论为：
（1）辅料的种类及用量均可能导致片剂溶出度的改变，具体到尼美舒利片剂而言，由证据1的整体教导可见，使用种类不同的粘合剂、崩解剂以及不同用量的微晶纤维素均会对片剂的溶出产生影响；
（2）其次，在证据2的聚乙二醇介绍项下，其典型的聚乙二醇涵盖了从PEG200到PEG8000在内的数十种产品，其中也并未记载何为适当的聚乙二醇，也未给出如何选择适当聚乙二醇的明确教导；且证据2中记载的是采用适当的聚乙二醇与难溶性药物制成固体分散物以增溶，而固体分散物是将药物分散在固体载体中，据此本领域技术人员缺乏使用在室温下为液体的PEG400以增溶的动机。
（3）在本专利片剂中采用与证据1不同的粘合剂、崩解剂，同时增加微晶纤维素用量，还使用PEG400的基础上，仍取得上述溶出的效果，与各辅料及用量密切相关，依据证据1仅给出的特定辅料及用量的组合以及证据2中关于聚乙二醇的教导，本领域技术人员为了得到一种具有所述溶出效果的尼美舒利片剂，并不能显而易见地想到并未在证据1、证据2中公开的、本专利权利要求5所述特定辅料种类及用量的组合。此外，也没有证据表明权利要求5所述辅料的组合为本领域的公知常识。
最后合议组结合上述理由和证据，维持了本专利有效。
讨论：选择发明
根据《专利审查指南》的规定，选择发明是指从现有技术中公开的范围中，有目的地选择现有技术中未提到的窄范围或个体的发明。
查看本发明文本不难发现：该发明所使用的辅料成分属于本领域常规的辅料，药典里都有记载。其通过选择特定种类和含量的辅料组合制备药物制剂，且权利要求从提交申请时的概括性成分数值范围修改为实施例里单独的数据点，权利要求保护的是较窄的范围（如下图所示）。
本发明可理解为通过选择特定种类和含量的辅料组合的一个药物制剂的选择发明。
讨论：选择发明的创造性
选择发明的创造性判断主要依据是发明的技术效果，如果选择发明的技术解决方案能够获得预料不到的技术效果，则具有突出的实质性特点和显著进步，具有创造性。
根据《审查指南》，发明取得了预料不到的技术效果，是指发明同现有技术相比，其技术效果产生“质”的变化，具有新的性能；或者产生“量”的变化，超出人们预期的想象。这种“质”的或者“量”的变化，对所属技术领域的技术人员来说，事先无法预测或者推理出来。当发明产生了预料不到的技术效果时，一方面说明发明具有显著的进步，同时也反映出发明的技术方案是非显而易见的，具有突出的实质性特点，该发明具备创造性。
本专利实际解决的技术问题是提供另外一种具有类似的快速溶出效果的尼美舒利片剂。其快速溶出效果和现有技术的尼美舒利片剂的溶出效果并未有明显的提高。从这个角度来看，很难认为其具备创造性。
选择特定种类的辅料是否是本领域技术人员能够获得现有技术的启示？本发明的技术方案是否非显而易见？辅料含量的确定是否通过常规的试验即可实现？复审委认为：采用适当的聚乙二醇与难溶性药物制成固体分散物以增溶，而固体分散物是将药物分散在固体载体中，据此本领域技术人员缺乏使用在室温下为液体的PEG400以增溶的动机。
即便本领域技术人员缺乏使用在室温下为液体的PEG400以增溶的动机，本发明中所使用特定的辅料组合及制备方法，和现有技术相比，对于该发明的片剂的质量优化、生产环节的简化、生产效率的提高等是否有显著的提高？这些问题对于评价该案的创造性时也值得关注。
讨论：要素替代的发明
关于要素替代的发明，是指已知产品或方法的某一要素由其他已知要素替代的发明。
如果发明是相同功能的已知手段的等效替代，或者是为解决同一技术问题，用已知最新研制出的具有相同功能的材料替代公知产品中的相应材料，或者是用某一公知材料替代公知产品中的某材料，而这种公知材料的类似应用是已知的，且没有产生预料不到的技术效果，则该发明不具备创造性。
就本案而言，如果把现有技术的辅料替换成其他的辅料，如果这种替代是同种类的辅料的替换，或者该替代于现有技术有明显启示，创造性评价的关键还是看技术效果。